Gestageni

Mehanizam djelovanja

Nakon vezivanja na specifični progesteronski receptor (P-Rp) u citosolu, novonastali kompleks mijenja alosteričku konformaciju. Prostorna struktura nastalog kompleksa je manje ili više pogodna za stupanje u vezu sa odgovarajućim mjestima u genomu stanice. Na ovaj način se uloga gestagena snažno podudara s definicijom transkripcijskih faktora (aktivacija procesa transkripcije odgovarajućih gena).

Gestageni posjeduju jaka antagonistička svojstva u odnosu na djelovanja estrogena. I dok estrogeni prije svega djeluju snažno proliferativno, gestageni imaju daleko diferenciraniji učinak. S druge strane gestageni djeluju samo u sinergizmu s estrogenima i njihov učinak se ispoljava samo u prisustvu estrogena.

Antagonizam (antiestrogensko djelovanje) gestagena očituje se u:

• blokiranju estrogen-ovisne proliferacije, tj. estrogen-inducirane mitotičke aktivnosti i time DNA-sinteze. Ovaj učinak se ostvaruje redukcijom broja receptorskih mjesta za vezivanje estradiol-E-Rp kompleksa u staničnoj jezgri. Opisani receptori, tzv. "Tip II receptorska mjesta" su odgovorni za kasne učinke estrogena, prije svega za proliferaciju i sintezu estrogenskih receptora. Obzirom da je produkcija progesteronskih receptora također jedan od kasnih učinaka estrogena u staničnoj jezgri, na ovaj način gestageni ograničavaju preko svog antiestrogenskog učinka i svoju vlastitu djelotvornost i
• indukciji enzima koji metaboliziraju estrogene: osobito 17-ß-dehidrogenaze i estrogen-sulfotransferaze. Pod utjecajem progesterona snažno aktivirana dehidrogenaza prevodi estradiol u estron, tako da opada intracelularna razina estradiola. Na taj način se smanjuje i sinteza novih estrogenskih receptora (koju stimulira estradiol). Estron je slabi estrogen i zbog veoma kratkog zadržavanja u staničnoj jezgri praktički nije u stanju inducirati kasne učinke estrogena. Djelovanje dehidrogenaze nadopunjuje estrogen-sulfotransferaza, koja konjugira estron u estronsulfat, koji je biološki inaktivan i brzo se gubi iz stanice.

Strukturni uvjeti za vezivanje na progesteronski receptor, a time i gestagensko djelovanje su:

• keto-skupina na C3-atomu,
• dvostruka veza između C4-C5 atoma, kao i
• bočni lanac s 2C atoma na C17.

Svi gestageni čija struktura odstupa od navedene spadaju u tzv. "pro-drugs", tvari čije se gestagensko djelovanje ispoljava tek preko njihovih metabolita.

Gestagene dijelom u dvije skupine: prirodne i sintetske gestagene.